小核酸藥物憑借其技術(shù)特點(diǎn)成為近年來新藥研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)，是目前發(fā)展最為迅猛的基因療法之一。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，小核酸藥物能夠從源頭進(jìn)行干預(yù)，具有靶點(diǎn)篩選快、治療效率高、不易產(chǎn)生耐藥性、效果持久、藥物毒性低、特異性強(qiáng)、研發(fā)成功率高等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為將帶來“除小分子藥和抗體藥"之外的第三次制藥浪潮。

然而，作為新的一類藥物分子，小核酸藥物極性大、帶電荷、需要借助化學(xué)修飾和遞藥系統(tǒng)改善成藥性，因而具有不同于化學(xué)小分子和抗體藥物的藥理學(xué)特性，為小核酸藥物早期研發(fā)帶來新挑戰(zhàn)?；诖耍疚膶⒔Y(jié)合小核酸藥物的特點(diǎn)闡述其體外研究方案并提供可能的解決策略，以供參考。

Keywords：Oligonucleotides、siRNA、ASO、Aptamer、miRNA、saRNA、mRNA、AOC、LNP、GalNAc、Cellular Uptake、Endosomal Escape

一、小核酸藥物簡介

小核酸藥物，又稱寡核苷酸藥物（Oligonucleotides, ONs），指長度一般為18-30nt的可成藥的寡核苷酸。小核酸藥物包括小干擾RNA（small interfering RNA, siRNA）、反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotide，ASO）、微小RNA（microRNA, miRNA）、小激活RNA（small activating RNA, saRNA）、信使RNA（messenger RNA, mRNA）、核酸適配體（Aptamer）和抗體核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide conjugates, AOC）等。當(dāng)前研究的重點(diǎn)主要集中于ASO、siRNA 和Aptamer這三種小核酸藥物上。不同的寡核苷酸作用機(jī)制不同（圖1），它們在發(fā)病的不同階段發(fā)揮抑制劑的作用，ASO和siRNA作用于靶mRNA水平；Aptamer則直接抑制參與發(fā)病蛋白的活性。它們的共同點(diǎn)均為通過干預(yù)靶基因的表達(dá)以達(dá)到實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的。

圖1 寡核苷酸的作用機(jī)制及作用位點(diǎn)（來源：Delivery of oligonucleotide-based therapeutics: challenges and opportunities）

綜上，作用機(jī)理使得小核酸藥物擁有諸多優(yōu)勢：治療效率高、靶向特異性強(qiáng)、藥物毒性小、治療領(lǐng)域廣泛等，而且與小分子藥物和抗體藥相比，小核酸藥物研發(fā)周期短、不易產(chǎn)生耐藥性、效果持久、研發(fā)成功率較高，被認(rèn)為是繼小分子藥和抗體藥后推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變革的第三代制藥創(chuàng)新技術(shù)，已有越來越多的醫(yī)藥企業(yè)投入到小核酸藥物的創(chuàng)新研發(fā)中。

二、小核酸上市藥物現(xiàn)狀

 近年來FDA已批準(zhǔn)了多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。截至2023年，全球共計(jì)有16款小核酸藥物獲批上市，其中，10款為ASO藥物；5款為siRNA藥物，1款是Aptamer藥物。但有2款早期ASO藥物與1款A(yù)ptamer藥物由于銷售額過低等原因而退市，目前仍在市場的有8款A(yù)SO和5款siRNA藥物。

表1 全球已上市的小核酸藥物一覽

三、小核酸藥物研究難點(diǎn)

小核酸藥物與小分子和抗體藥物相比，分子結(jié)構(gòu)、作用靶標(biāo)、半衰期、分布、代謝、DDI和免疫原性都存在較大不同，這給小核酸藥物的藥性評價(jià)研究帶來了極大的挑戰(zhàn)。

此外，小核酸藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用，需要克服多種障礙，如結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易被體內(nèi)的核酸酶降解；分子結(jié)構(gòu)較大且?guī)ж?fù)電荷，穿透細(xì)胞膜難度大，很難滲透到細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效；從內(nèi)吞體逃逸到細(xì)胞質(zhì)中的逃逸效率低；具有免疫原性，激活人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)等。隨著技術(shù)發(fā)展，以上部分難題已經(jīng)有較好的解決方法，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)技術(shù)的突破對寡核苷酸藥物的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。其中化學(xué)修飾，如磷酸骨架、核糖、堿基修飾等可以避免核酸藥物被核酸酶降解，而高效安全的遞送系統(tǒng)，如目前應(yīng)用較成功的遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)納米顆粒(lipid nanoparticle，LNP)包裹技術(shù)及與特定配體結(jié)合實(shí)現(xiàn)靶向遞送(如N-乙酰半乳糖胺，GalNAc)可以使核酸藥物精準(zhǔn)地靶向目標(biāo)細(xì)胞并提高細(xì)胞攝取效率，使核酸藥物發(fā)揮治療功能。

目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)、歐洲藥品管理局 (EMA) 和美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 均尚無專門針對寡核苷酸藥物的指導(dǎo)原則和技術(shù)指南, NMPA提出寡核苷酸是化學(xué)合成藥物, 雖然具備生物制品的屬性, 但仍按新化學(xué)實(shí)體進(jìn)行監(jiān)管。但目前已上市的寡核苷酸藥物通常參考生物大分子對藥物的免疫原性進(jìn)行的考查。因此在寡核苷酸核酸類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，對新化學(xué)實(shí)體及大分子涉及的相關(guān)實(shí)驗(yàn)都需要考慮，比生物大分子藥物更為復(fù)雜。

四、小核酸藥物體外研究解決方案

小核酸藥物的體外研究通?？蓮捏w外代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合、靶細(xì)胞結(jié)合和攝取、內(nèi)體逃逸、靶細(xì)胞效應(yīng)評價(jià)、藥物與藥物相互作用（DDI）與遺傳毒性等方面進(jìn)行考察。

4.1 體外代謝穩(wěn)定性

與傳統(tǒng)小分子藥物一樣，小核酸藥物在臨床前研究階段，通常需要進(jìn)行體外代謝穩(wěn)定性研究。目前所有已上市的小核酸藥物均在申報(bào)材料中提交了藥物的體外代謝研究報(bào)告，以闡明藥物的代謝行為。小核酸藥物主要被血漿和組織中廣泛存在的核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶所代謝，而不是通過肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶代謝。核酸外切酶作用于鏈的末端，導(dǎo)致單核苷酸的釋放，而核酸內(nèi)切酶則在鏈內(nèi)裂解，產(chǎn)生不同長度的鏈。目前上市的小核酸藥物大部分被肝臟迅速攝取，小部分分布在其他組織，在肝臟或其他組織中經(jīng)由核酸酶代謝。因此，小核酸藥物的體外代謝穩(wěn)定性研究，可以采用肝臟代謝系統(tǒng)、血液循環(huán)介質(zhì)、核酸酶及靶組織相關(guān)基質(zhì)等試驗(yàn)體系。

通過將不同的試驗(yàn)系統(tǒng)與小核酸藥物共孵育一定時(shí)間后檢測，可獲得小核酸藥物在不同系統(tǒng)中的代謝穩(wěn)定性情況。小核酸藥物的代謝產(chǎn)物可能具有活性或者毒性，所以也需要對其代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析研究?？捎肔C-MS的方法檢測小核酸原藥或者代謝產(chǎn)物，高分辨率質(zhì)譜(HRMS)，比如飛行時(shí)間質(zhì)譜TOF，具有較高的分辨率、靈敏度、特異性和質(zhì)量精確度等特性，可采用全掃描和多種方式的離子掃描對未知代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。樣品前處理可采用液液萃?。↙iquid-Liquid Extraction，LLE）和固相萃?。⊿olid-Phase Extraction，SPE）兩種方式，其中SPE是生物基質(zhì)中提取小核酸藥物使用的方法。將樣品加載到被充分活化之后的SPE柱或板后，用淋洗液將蛋白質(zhì)等干擾物質(zhì)洗脫，隨后用洗脫液將寡核苷酸相關(guān)組分洗脫下來，用于LC-MS分析。

4.2 血漿蛋白結(jié)合

在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結(jié)合，在血漿中常同時(shí)存在結(jié)合型與游離型，而只有游離型藥物才具有藥物活性。血漿蛋白結(jié)合率（plasma protein binding, PPB）實(shí)驗(yàn)的主要目的即是測定藥物與血漿蛋白的結(jié)合程度，即藥物進(jìn)入血液后，與血漿蛋白結(jié)合的藥量占血液藥物總量的比率?。血漿蛋白結(jié)合率反映了藥物在體內(nèi)的分布情況，對于評估藥物的療效和副作用具有重要意義。?

血漿蛋白結(jié)合對于ASO性能的影響包括組織分布和組織遞送、細(xì)胞攝取、細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、藥效和毒性。ASO的親水性和序列特征可以影響它的蛋白結(jié)合程度及結(jié)合速度。低蛋白結(jié)合的ASO，其細(xì)胞攝取能力也比較低，且腎清除率較高。而對于GalNAc-siRNA來講，尚未有明確報(bào)道與血漿蛋白結(jié)合的藥理作用及對PK和藥效的影響。但當(dāng)有以下幾種情形時(shí)，需要對其血漿PPB和血液PK之間的關(guān)系進(jìn)行監(jiān)測：（1）包含新的化學(xué)修飾、連接體、配體、賦形劑；（2）包含尚未在臨床批準(zhǔn)的藥物中進(jìn)行檢測的制劑；（3）有理由認(rèn)為血漿游離藥物濃度可以影響PK、PD和/或安全性。

目前已報(bào)道的血漿蛋白結(jié)合測定方法中，ASO有超濾法（Ultrafiltration, UF）和超速離心法（Ultracentrifugation, UC），siRNA主要有超濾法和凝膠電泳遷移法(Electrophoretic Mobility Shift Assay，EMSA)。

超濾法可以在純血漿中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，不必稀釋血漿，同時(shí)保證實(shí)驗(yàn)過程中體系的pH接近于生理pH值。超濾法需要注意的是，如果寡核苷酸的分子量接近超濾管過濾器的截留分子量上限，回收率則會(huì)偏低。另外，寡核苷酸與小分子量的蛋白發(fā)生結(jié)合且通過了濾膜，則PPB與真實(shí)值會(huì)出現(xiàn)偏差。

超速離心法是使用超高速離心沉淀蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合的藥，通過比較無蛋白上清液和完整的藥物的濃度來計(jì)算游離分?jǐn)?shù)。其成本相對較高，在超速離心的作用下可能改變化合物的結(jié)合平衡。

EMSA法通常使用天然聚丙烯酰胺凝膠電泳 (PAGE) 或瓊脂糖凝膠電泳，從結(jié)合復(fù)合物中分離游離的核酸；需要注意的是，樣品需要用專門的上樣溶液對血漿進(jìn)行稀釋，蛋白結(jié)合率的準(zhǔn)確度是否會(huì)受到稀釋液的組成成分的影響有待考察；另外，核酸染色的靈敏度也會(huì)影響最終的結(jié)果。

4.3 靶細(xì)胞結(jié)合和攝取

小核酸藥物必須進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮藥理作用。藥物與靶細(xì)胞表面的蛋白結(jié)合，會(huì)從血漿中迅速清除，使其直接分布于血管外，被組織攝取，然后，通過組織細(xì)胞內(nèi)吞內(nèi)化至核內(nèi)體，然后從早期核內(nèi)體中釋放出來，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核靶向mRNA，繼而發(fā)揮藥效。因此，需要評估小核酸藥物和靶細(xì)胞的結(jié)合和攝取情況。通常是將小核酸藥物進(jìn)行熒光標(biāo)記，然后和靶細(xì)胞進(jìn)行孵育培養(yǎng)，通過共聚焦熒光成像或流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。

4.4 內(nèi)體逃逸（Endosomal Escape）

內(nèi)體（Endosome），也稱為內(nèi)涵體或內(nèi)吞體，是通過細(xì)胞膜的內(nèi)吞過程形成的小囊泡，用于捕獲并運(yùn)輸細(xì)胞外小核酸藥物。當(dāng)藥物被細(xì)胞攝取時(shí)，它們經(jīng)常被包裹在這些內(nèi)體中。然而，要使藥物在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，它們必須從內(nèi)體中“逃逸"到細(xì)胞質(zhì)或其他細(xì)胞器中。如果藥物不能及時(shí)從內(nèi)體中逃逸，內(nèi)體可能會(huì)與溶酶體融合。溶酶體含有能夠分解許多生物分子的酶，這可能導(dǎo)致小核酸藥物被降解，從而失去其治療效果。然而，小核酸藥物的內(nèi)體逃逸效率較低，內(nèi)體所含的脂質(zhì)雙層可能捕獲并保留約99%的RNA分子并導(dǎo)致其降解。據(jù)研究，僅有0.3-1%的小RNA偶聯(lián)物能夠自內(nèi)體逃脫進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部，而ASO藥物的內(nèi)體逃逸效率也僅有1%左右。

因此，在小核酸藥物研發(fā)早期，需要評估其內(nèi)體逃逸效率。試驗(yàn)?zāi)Ｐ涂蛇x擇人和動(dòng)物的原代細(xì)胞等。通過觀察熒光顯微鏡下細(xì)胞內(nèi)的熒光信號分布，可以判斷在研小核酸藥物是否能夠從溶酶體中逃逸。如果小核酸藥物與溶酶體標(biāo)記染料共定位，說明其主要存在于溶酶體中，尚未發(fā)生溶酶體逃逸；如果觀察到在研小核酸藥物的熒光信號分布在溶酶體之外的細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核等區(qū)域，且與溶酶體標(biāo)記染料的分布不重疊，則表明其發(fā)生了溶酶體逃逸。

此外，還可以通過定量分析熒光強(qiáng)度的方法來進(jìn)一步評估溶酶體逃逸的效率。例如，使用圖像分析軟件測量細(xì)胞內(nèi)不同區(qū)域（如溶酶體、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核）的熒光強(qiáng)度，并計(jì)算在研小核酸藥物在溶酶體和非溶酶體區(qū)域的熒光強(qiáng)度比值，從而定量地比較不同實(shí)驗(yàn)組之間溶酶體逃逸的差異。

4.5 靶細(xì)胞效應(yīng)評價(jià)（體外藥效學(xué)）

體外評價(jià)小核酸藥物的靶細(xì)胞效應(yīng)主要是進(jìn)行靶標(biāo)mRNA和靶蛋白的評估及細(xì)胞表型和功能性干擾的評估。對于mRNA和蛋白質(zhì)水平的評估可通過RT-qPCR和Western Blot的方法，而細(xì)胞表型和功能性干擾的評估主要是考察細(xì)胞的增值和凋亡等情況及蛋白質(zhì)修飾、蛋白-蛋白相互作用等。

4.6 藥物與藥物相互作用（DDI）

小核酸類藥物主要經(jīng)核酸外切酶或內(nèi)切酶代謝, 不太可能是CYPP450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑。和單抗藥物類似,一般情況下, 小核酸藥物不是必須要開展常規(guī)的藥物相互作用研究。PS骨架修飾的ASOs具有較高的血漿蛋白結(jié)合率, 但是它和非極性的化學(xué)小分子與血漿蛋白結(jié)合的位點(diǎn)并不相同,再考慮到血漿蛋白在人體中含量豐富,不太可能因血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)的競爭而引起藥物相互作用。如果小核酸藥物靶向的mRNA涉及CYP酶形成的轉(zhuǎn)錄翻譯上游過程,那就需要開展相應(yīng)的DDI研究。另外，如果小核酸藥物主要通過腎臟以原形排除，在體外評估寡核苷酸藥物是否為腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體底物非常重要。

總體來說，目前缺乏小核酸藥物相關(guān)的DDI指導(dǎo)原則，更為提倡像小分子藥物一樣，盡可能多的體外評估其DDI風(fēng)險(xiǎn)。如果申辦方未對小核酸藥物導(dǎo)致的藥物-藥物相互作用進(jìn)行體外評估，則應(yīng)給出充分的說明。

4.7 體外遺傳毒性評估

就寡核苷酸自身性質(zhì)而言，小核酸藥物一般不會(huì)引起遺傳毒性，且目前的藥物均為陰性結(jié)果，但寡核苷酸安全工作組( OSWG) 遺傳毒理委員會(huì)仍認(rèn)為對于新的寡核苷酸藥物有必要進(jìn)行遺傳毒性實(shí)驗(yàn)，因?yàn)樾揎椀膯误w可能從寡核苷酸代謝時(shí)釋放出來并整合到DNA中，理論上會(huì)導(dǎo)致鏈終止、錯(cuò)誤編碼和/或錯(cuò)誤復(fù)制或修復(fù)；另外，該委員會(huì)推薦選用 ICH S2( R1) 指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)“組合 1"考察小核酸藥物的遺傳毒性，即2項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)，Bacterial Reverse Mutation Test，即Ames Test + 哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)，In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test，或小鼠淋巴瘤TK基因突變實(shí)驗(yàn)，TK Gene Mutation Test）與1項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)(體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)或染色體畸變實(shí)驗(yàn))

   由上可知，小核酸藥物體外研究中多方面會(huì)用到細(xì)胞模型，比如靶細(xì)胞結(jié)合和攝取、內(nèi)體逃逸效率評估及靶細(xì)胞效應(yīng)評價(jià)等，因此，合適的細(xì)胞模型對于小核酸藥物體外研究至關(guān)重要。需要注意的是，小核酸藥物體外研究對于細(xì)胞模型提出了新的要求：

GalNAc-siRNA需要2-3周才能達(dá)到最大的RNAi反應(yīng)；

常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞其靶基因表達(dá)模式發(fā)生改變；

常規(guī)2D培養(yǎng)的原代肝細(xì)胞其ASGPR表達(dá)模式改變；

靶細(xì)胞效應(yīng)評價(jià)：常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞不能代表體內(nèi)細(xì)胞的表型。

由此可見，常規(guī)2D培養(yǎng)的細(xì)胞無法滿足小核酸藥物研究的需要，IPHASE作為體外研究生物試劑，現(xiàn)以人、猴、犬、大鼠及小鼠等多種屬貼壁原代肝細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞為研究基礎(chǔ)，開發(fā)出HepatoMax肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)和HepatoCon培養(yǎng)基系統(tǒng)以及用于3D細(xì)胞模型，包括細(xì)胞球狀體（Spheroids）和類器官（Organoids）培養(yǎng)的超低吸附培養(yǎng)板及基質(zhì)膠、培養(yǎng)基等產(chǎn)品，旨在為廣大科研工作者提供更為合適的小核酸藥物體外研究細(xì)胞模型。

肝細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以延長細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間，維持增強(qiáng)細(xì)胞活性，增加細(xì)胞表達(dá)量，是理想的siRNA介導(dǎo)的基因敲除研究模型，有助于闡明各研究領(lǐng)域的肝細(xì)胞機(jī)制以及新型RNA療法的體外安全性和有效性研究。而細(xì)胞球狀體（Spheroids）和類器官（Organoids）等3D細(xì)胞模型能夠更加準(zhǔn)確地模擬體內(nèi)細(xì)胞環(huán)境和組織結(jié)構(gòu)，可以體外長時(shí)間培養(yǎng)并保持基因穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)真實(shí)的細(xì)胞生物學(xué)功能，也是小核酸藥物體外研究的理想的細(xì)胞模型。

綜上所述，小核酸藥物憑借其優(yōu)勢及研發(fā)取得的多項(xiàng)突破性成果，已成為全球投資新風(fēng)口和生物制藥必爭之地，將帶來第三次藥物研發(fā)浪潮。體外研究在小核酸藥物研發(fā)過程中無比重要，IPHASE可提供完整的小核酸藥物體外研究“一站式"解決方案產(chǎn)品，助力廣大科研工作者在此次制藥浪潮中“披荊斬棘，乘風(fēng)破浪"！

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